A vueltas con los ACOD, que ya no son NACOs

Durante los últimos días han vuelto a arreciar las noticias en torno a los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), centradas en dos hitos: el controvertido boletín del BIT de Navarra y el nuevo Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) de la AEMPS. Los dos han provocado la ira de las sociedades "científicas" patrias y de diversos expertos de las especialidades médicas implicadas. 

En cuanto al IPT, las sociedades han manifestado su decepción ante una nueva versión del documento que introduce pocos cambios con respecto a la anterior, salvo por la incorporación de un cuarto fármaco de reciente comercialización, el edoxabán, al arsenal de los ACOD. Los neurólogos expertos en la materia se han manifestado desde un simposium patrocinado por la empresa Pfizer y celebrado en el contexto de la Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología, que tuvo lugar la semana pasada en Valencia. “Es fundamental que los pacientes reclamen que se hagan cumplir sus derechos a la Administración. Para ello, los ACODs, como apixaban, se deben definir como primera opción de tratamiento en la prevención del ictus en FANV”. Esta opinión ha sido refrendada por expertos de casi todas las especialidades implicadas en el uso de los ACOD, que han llegado a afirmar que el acceso a los ACOD es "el talón de Aquiles de la equidad entre comunidades", obviando asimetrías tan sangrantes en la atención al ictus como que sólo el 50% de las provincias españolas disponen de Unidades de Ictus o que sólo 38 centros en nuestro país pueden ofrecer técnicas de intervencionismo en fase aguda del ictus, por no mencionar los desiguales recursos de rehabilitación disponibles. 

De todos modos, si queremos calibrar la justicia de todas estas afirmaciones, debemos preguntarnos cómo de firmes son las evidencias acerca de la superioridad de los ACOD frente a los anticoagulantes clásicos, tanto en eficacia como en seguridad. Esas evidencias provienen, como es sabido, de los cuatro ensayos pivotales, únicos para cada fármaco y financiados por las correspondientes empresas farmacéuticas, que condujeron a la aprobación de su uso por las agencias reguladoras. Pues bien, el famoso artículo del BIT de Navarra realiza un concienzudo análisis de todas las irregularidades que se han conocido sobre dichos ensayos desde el momento de su publicación, incluidas la ocultación y falsificación de datos, y que podrían hacernos replantear su relación beneficio/riesgo. La lectura del artículo merece mucho la pena, centrando el foco en lo que habitualmente no nos cuentan ni los expertos ni las agencias de noticias, probablemente porque los conflictos de intereses de unos y otros juegan su justo papel, y porque el escepticismo con el que deberíamos conducir nuestra visión de los hechos está de capa caída. Por resaltar alguno de los argumentos empleados, valgan unas pocas muestras: 

• La compañía comercializadora del dabigatrán ocultó que, durante el ensayo RE-LY, a una parte de los pacientes se les monitorizaron los niveles plasmáticos del fármaco y, tras un mes de tratamiento, la variabilidad de las concentraciones máximas del fármaco oscilaba entre 2,3 y 1.000 ng/ml. La probabilidad de hemorragia se incrementaría desde un 2-3% a concentraciones de 50 ng/ml a más del 9% para concentraciones en torno a 300 ng/ml y más del 12% a concentraciones superiores. Según un reanálisis del ensayo RE-LY realizado por autores japoneses se concluye que el uso seguro del dabigatrán está seriamente comprometido si no se monitorizan sus niveles plasmáticos. Según consta en los documentos internos de la compañía, la monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco podría reducir las hemorragias en un 30-40%.
• En cuanto al rivaroxabán, se ha sabido que en el ensayo ROCKET-AF muchos de los dispositivos utilizados para medir el INR en los pacientes con warfarina tenían un error en el software que producía una lectura más baja que el dato real. Esto llevó a sobredosificar a los pacientes con warfarina y a aumentar innecesariamente el riesgo de sangrado. Ello significa que, en comparación con warfarina, el rivaroxabán probablemente presente un riesgo de sangrado mayor que el publicado en el ensayo ROCKET-AF. 
• En relación con el apixabán se llama la atención acerca de una investigación sobre las inspecciones de la FDA a ensayos clínicos y sus resultados. Se identificaron 57 ensayos clínicos publicados en los que la FDA había encontrado en sus inspecciones uno o más problemas. En relación con el estudio ARISTOTLE, se hizo una inspección en un centro hospitalario en China y se detectó que las historias clínicas habían sido manipuladas. Si se hubieran excluido los datos de ese centro, la significación estadística obtenida para la mortalidad en el ensayo ARISTOTLE habría desaparecido. Los técnicos de la FDA (Office of Scientific Investigation) recomendaron retirar del ensayo a este centro y otros 23 centros chinos igualmente sospechosos, cosa que no se hizo.

Estos, y muchos más datos que aporta en el artículo, llevan al Dr. Erviti López, autor de la revisión del BIT, a concluir que "No tenemos información fiable de la relación beneficio-riesgo de dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán frente a warfarina en fibrilación auricular". (Una conclusión que, por cierto, no es muy distinta a la de un reciente editorial de la revista BMJ).

Although independent replication of trials, data transparency, and detailed analysis of clinical study reports will be ardous and costly, the concerns highlighted by recent investigations have shown how essential these approaches are to increase our confidence in new oral anticoagulants. Meanwhile patients and clinicians must, for now, live with the uncertainty left by the evidence currently available.

Este artículo no se ha seguido de una catarsis colectiva acerca de lo que estamos haciendo. Muy al contrario, ha dado lugar a una beligerante carta firmada por cinco de las sociedades "científicas" más potentes del país (Cardiología, Farmacología Clínica, Neurología, Trombosis y Hemostasia y Medicina Interna) en la que, lejos de hacer una llamamiento a la prudencia y un análisis de situación, tomando en cuenta tan graves acusaciones, cargan de modo poco respetuoso contra el Dr. Erviti, acusándolo de opiniones tendenciosas y desprecio de las reglas de procedimiento y, al fin, de poner las consideraciones económicas (el techo presupuestario) por delante de cualquier otra consideración. 

La carta, al igual que el artículo del BIT, debería ser de lectura obligada, tanto por lo que dice como por lo que trasluce. Llama la atención, en primer lugar, que cinco sociedades "científicas" se hayan reunido para emitir una declaración. No están denunciando un grave riesgo para la salud pública, ni poniendo el acento sobre la exclusión de personas del sistema público de salud, no están reflexionando sobre el incierto futuro del sistema ni denunciando el bombardeo sistemático de hospitales en países en guerra. Se han unido para disipar dudas sobre un grupo de fármacos, dudas que por otra parte, tras la lectura del artículo del BIT, merecen algo más que un alarde del principio de autoridad. Porque eso es lo que contiene la carta y lo deja claro ya en su segundo párrafo:

Las sociedades científicas a las que representamos los autores de esta carta desistimos de entrar a debatir los argumentos esgrimidos por el Sr. Erviti. Como médicos e investigadores, nos preciamos de conocer la realidad clínica, cada uno en su ámbito de actuación, y las necesidades de los pacientes. Tenemos también unas nociones claras de las dificultades que entraña la investigación clínica. Rebatir una por una las ideas y opiniones que vierte el autor del BIT de Navarra sería cometer una torpeza similar a la que ahora criticamos. 

Es triste que, después de tanto andar, hayamos vuelto al mismo punto. El pensamiento científico se basa en la mirada escéptica y el rechazo de afirmaciones que carezcan de prueba empírica, verificable y contrastada, y su principal enemigo es el argumento de autoridad. Así era en el siglo XVIII y así debe ser hoy. 

¿Qué nos queda, al final de todo esto? La incómoda duda acerca de la eficacia y seguridad de estos fármacos, la impresión de que las agencias reguladoras no se comportan con el rigor que se espera de ellas, la impresión de que los conflictos de intereses ahogan el pensamiento crítico, la sensación de que el mañana efímero de Antonio Machado es hoy. 

Como miembro de una de las sociedades científicas que firman la susodicha carta, no puedo más que pedir perdón al Dr. Erviti López y pedir a todos un poco de cordura.

Reunión anual de la Sociedad Española de Neurología. Valencia, 15-19 de noviembre